文
献
分
享
以自然杀伤（NK）细胞为基础的细胞治疗已经成为治疗多种恶性肿瘤的强大武器。然而，治疗性NK细胞向实体肿瘤的浸润不足仍然是其临床应用的一个巨大挑战。而趋化因子网络在淋巴细胞的迁移中发挥着重要作用，已经被认为是驱动NK细胞瘤内浸润的关键。
Cytokine and Growth Factor Reviews上发表了一篇综述“Chemokine networks modulating natural killer cell trafficking to solid tumors”，文章中介绍了与NK细胞相关的趋化因子受体，包括CCR2、CCR5、CCR7、CXCR3和CX3CR1，以及改善NK细胞瘤内浸润的策略。简单介绍这篇综述的主要内容如下：
一、NK细胞与肿瘤细胞上趋化因子及其受体的相互作用
血液中成熟的NK细胞能够对肿瘤微环境产生的趋化因子梯度做出反应，并迁移到肿瘤部位，如图1所示。瘤内NK细胞通过激活性和抑制性受体与肿瘤细胞相互作用。一旦激活，浸润型NK细胞就可以发挥其抗肿瘤活性，释放IFN-γ和细胞毒性蛋白。此外，分泌型趋化因子也可以与表达在肿瘤细胞上的相应受体结合，以自分泌的方式促进肿瘤细胞的增殖和转移。
图1 NK细胞与肿瘤细胞上趋化因子及其受体的相互作用示意图
二、趋化因子受体的下游信号通路
趋化因子受体是具有配体结合N端和7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体（GPCRs）。一旦与相应的趋化因子配体结合，细胞内的G蛋白构象就会发生变化，与受体分离，导致Gα-ATP复合物和Gβγ异源二聚体的释放，如图2所示。大多数趋化因子受体与Gαi亚基偶联，但也可以通过其他Gα蛋白发出信号，如Gα12/13、Gαs和Gαq。一旦被激活，Gαi亚基可以抑制cAMP的产生，诱导Ras/RAF/MAPK信号通路，以及PI3K/Akt通路。细胞迁移的主要调控因子是释放的Gβγ异源二聚体，它不仅激活PI3K/Akt通路控制肌动蛋白重组，还通过PLC调控Ca2+动员和MAPK信号传导。Gβγ异源二聚体也参与了β-抑制素的募集，这对趋化因子受体的脱敏和内化至关重要。
图2 趋化因子受体的下游信号通路示意图
三、趋化因子受体在NK细胞的瘤内归巢和迁移中起着关键作用
趋化因子受体-配体的相互作用是NK细胞有效动员到实体肿瘤的关键驱动因素。将NK细胞定向到特定的体内位置涉及到特定受体的参与，不同NK细胞亚群其趋化因子受体表达是不同的，如图3所示。
图3 趋化因子受体-配体相互作用驱动NK细胞瘤内归巢及迁移
四、改善NK细胞瘤内浸润的策略
1、增强NK细胞趋化因子受体
（1）细胞因子影响NK细胞表面趋化因子的表达
如CXCR3在静息的外周血NK细胞中弱表达，在IL-2和/或IL15刺激下，CXCR3在NK细胞体外扩增时显著上调，如表1所示。体外扩增NK细胞时添加细胞因子可以调节NK细胞表面相应趋化因子受体的表达。
（2）基因工程NK细胞表达趋化因子受体
除了添加细胞因子外，还可以利用基因工程技术过表达NK细胞表面趋化因子受体，以此提高NK细胞对肿瘤细胞的浸润能力。表2为文献总结的几种过表达趋化因子受体的工程化NK细胞。
2、改变肿瘤微环境
实体肿瘤的一个重要免疫抑制特征是肿瘤微环境，这也已经被证明确实会损害NK细胞的活性和功能。所以在某种情况下，即使NK细胞表达趋化因子受体，但肿瘤微环境中相应趋化因子配体表达不足，仍然会限制NK细胞的迁移。针对这种情况，可以通过改变肿瘤微环境中可溶性趋化因子配体的浓度，来促进NK细胞的肿瘤内浸润，以提高其抗肿瘤能力。例如，瘤内注射IFN-γ可以诱导CXCR3配体CXCL9、CXCL10和CXCL11的局部表达，从而间接促进NK细胞的浸润。
五、总结
趋化因子及其受体是NK细胞浸润肿瘤的关键驱动因素，通过改变相应趋化因子受体或其配体的表达可以提高NK细胞的肿瘤浸润能力。目前深圳细胞谷对于趋化因子网络已有多个布局，感兴趣的广大读者们欢迎联系我司进行深入交流！
免责声明：深圳细胞谷致力于研究细胞与基因疗法，为推动新兴技术，让更多人了解生物医药新发展。本文内容仅作信息交流使用，本平台对文中内容、陈述、观点判断保持中立，不代表深圳细胞谷立场和观点。本文相关信息不得用作诊断或治疗，不能代替专业医学意见，本公众平台将不承担任何责任。以上声明内容的最终解释权归本公众平台所有，本声明将适用本平台所有时间分享的文章，谢谢合作！
版权说明：文章版权归深圳细胞谷所有，欢迎个人转发至朋友圈，媒体或机构在未经授权下，以任何形式转载到其他平台，将视为侵权。转载授权请在「深圳细胞谷」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
往期推荐 //
关于深圳细胞谷
深圳细胞谷生物医药有限公司（下称:深圳细胞谷）是国内唯一一家可提供工业级逆转录病毒载体的细胞与基因治疗一站式解决方案服务商，由来自美国哈佛大学和加州大学圣迭戈分校等海归科学家联合创办，拥有国内首批掌握工业级逆转录病毒载体技术（PackRV-SS系统）的研发生产团队。深圳细胞谷已建成规范化，标准化，工业化生产GMP级逆转录病毒载体及CAR-T等细胞产品管线，已在深圳、北京和中山三地建立产业联动，建成共计超万平符合国际GMP标准的生产车间及研发实验室。深圳细胞谷从病毒载体管线，到细胞产品管线，再到IIT/IND/NDA辅助申报，再到行业内人才培养已建立成熟的全流程、一站式委托服务，建有逆转录病毒、慢病毒等多种病毒载体生产管线及CAR-T、CAR-NK、TCR-T等细胞生产管线。同时与审评检验机构、科研院所、医院和行业龙头企业深度合作，提供IIT、IND辅助申报服务。
深圳细胞谷是深圳市生物医药产业重大公共服务平台、深圳市重大项目、深圳市高新区发展专项计划创新平台成果产业化基地、“聚龙领军人才”D类高成长性企业、细胞产业关键共性技术国家工程研究中心病毒载体共性技术研究平台、中国食品药品企业质量安全促进会副会长单位、深圳市医学研究专项资金依托单位、深圳市生物医药产教联盟副理事长单位、全国生物技术行业产教融合共同体常务理事单位、深圳市生物医药促进会理事单位、2022年度坪山区“十大创新平台”、科技型中小企业、创新型中小企业、深圳市坪山区大学生实习基地，荣获2024年度亚太区细胞与基因治疗行业之星“最佳技术突破奖”、第十二届中国创新创业大赛优秀企业奖、中国创交会创新创业大赛三等奖、CGT领域CDMO合作启明星奖。
左右滑动可浏览更多图片
END
微信公众号
市场部：孙女士
全国统一服务热线
400-800-1266
了解更多内容请登录
www.sz-cell.com
扫一扫，关注我们最新消息 工作时间：周一至周五 9:00-18:00
联系人：赖女士
手机：13670105633
邮件：laijiaqi@sz-cell.com
地址：深圳市坪山区坑梓街道金沙社区荣田路1号海普瑞生物医药生态园
