知识科普|间充质干细胞——生命的神奇修复者

一、组织再生与器官修复

MSC作为多能干细胞，虽无法发育成完整的个体，却具有分化成人体多种细胞的潜能，这些衍生细胞既有望替换、修复受损的细胞，也可以刺激体内的干细胞，以共同完成组织再生的过程。

△在合适的诱导下，间充质干细胞可以分化为多种人体内的细胞

1.骨骼系统：
    对于骨折患者，间充质干细胞可以促进骨痂形成，加速骨折愈合。它们能够分化为成骨细胞，分泌骨基质成分，增加骨密度和强度^[1]。
    在骨关节炎等关节疾病中，间充质干细胞可以修复受损的关节软骨，减轻疼痛，改善关节功能。通过分泌生长因子和细胞因子，它们还可以抑制炎症反应，减少软骨细胞的凋亡^[2]。
2.心血管系统：

间充质干细胞可以分化为心肌细胞和血管内皮细胞，促进心肌再生和血管新生。在心肌梗死等心脏疾病中，移植间充质干细胞可以缩小梗死面积，改善心脏功能，降低心力衰竭的发生率。

对于外周血管疾病，如动脉硬化闭塞症，间充质干细胞可以促进侧支循环的建立，改善肢体缺血症状。
3.器官移植：

在器官移植中，间充质干细胞可以诱导免疫耐受，降低移植排斥反应的发生率。它们可以调节移植受者的免疫系统，促进供体器官的存活和功能恢复。

间充质干细胞还可以通过分泌生长因子和细胞因子，促进移植器官的血管新生和组织修复^[3]。

二、免疫调节

MSC对先天免疫和获得性免疫均有一定的免疫调节机制。它可以通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等发挥其免疫调节作用。
1.自身免疫性疾病：
    间充质干细胞可以抑制过度活跃的免疫系统，调节免疫细胞的功能。在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫性疾病中，间充质干细胞可以减轻炎症反应，缓解疾病症状。
2.神经系统：
    在神经系统损伤中，如脑卒中和脊髓损伤，间充质干细胞可以分泌神经营养因子，促进神经细胞的存活和再生。它们还可以调节免疫反应，减轻炎症损伤，促进神经功能的恢复。
    对于神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，间充质干细胞可能通过分泌多种生物活性物质，改善神经元的代谢和功能，延缓疾病的进展^[4]。

三、抗凋亡

凋亡是衰老的结果，它意味着细胞已经丧失了进一步的分裂、再生能力，即将成为身体的负担。而干细胞具有抗凋亡的作用，不但能以“种子细胞”的身份补充老化、死亡的细胞，还能通过旁分泌效应，分泌生长因子（如VEGF、EGF、FGF）、抗凋亡因子（如VEGF165、FGF-2、HGF等）阻止成熟的功能细胞过早、过快地启动衰老的程序。
1.皮肤抗衰老：

间充质干细胞可以分泌胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸等，增加皮肤的弹性和水分含量，减少皱纹和色斑的形成。

它们还可以促进皮肤细胞的增殖和分化，改善皮肤的新陈代谢，延缓皮肤衰老的过程。
2.器官功能改善：

随着年龄的增长，人体各个器官的功能逐渐衰退。间充质干细胞可以通过分泌生长因子和细胞因子，改善器官的微环境，促进细胞的再生和修复，提高器官的功能。例如在肝脏、肾脏和肺等器官中，间充质干细胞可以减轻组织损伤，改善器官功能。

2024 年 9 月 13 日，中国科研人员在行业期刊SignalTransduction and Targeted Therapy上发表了题为“Pharmacokinetic characteristics of mesenchymal stemcells in translational challenges”的综述报告，报告了间充质干细胞的临床研究进展^[5]截至2023年年12月，在 ClinicalTrials.gov 上使用关键字“间充质干细胞”进行检索，会发现 1600 多项相关临床试验，其中 1500 多项临床试验采用 MSCs 作为治疗干预。总体而言，MSCs 耐受性良好，大多数试验报告称中期没有不良反应。只有少数试验表明在注射期间有轻微和短暂的不良反应。

△目前间充质干细胞疗法临床试验中的免疫和炎症疾病适应症

众多已完成的临床试验证明了MSC输注对治疗多种疾病的疗效，例如移植物抗宿主病（GvHD）、多发性硬化症(MS)、克罗恩病(CD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、心肌梗死(MI)、糖尿病（DM）和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等^[6]。在这些临床试验中，MSC治疗“神经”疾病(17%)和“关节”疾病(15%)是注册适应症中最常见的。心血管疾病(8.8%)和GvHD(8.3%)与该疾病密切相关，III期临床试验的比例更高。有84%的MSC临床试验明确指定了给药途径。

1.瘫痪
   中国华西医院案例：四川大学华西医院曾对一名因玩滑翔伞而高坠导致全身瘫痪的中年男士进行了“脐带间充质干细胞”治疗。这是医院开展的干细胞治疗脊髓损伤临床研究课题的一部分。按照治疗计划，患者需注射4次干细胞，每两次注射间隔一个月。在前期研究中，中山大学附属第三医院的实验效果显著，一名长期坐轮椅的截瘫患者经过3次干细胞注射治疗后，已经能够站立起来。

2. 脑卒中
     一项发表在《Frontiers in Medicine》的研究报道了5名年龄在46至70岁之间且有中风病史的患者接受脐带间充质干细胞治疗的情况。每位患者接受1–2×10⁶个脐带间充质干细胞。治疗后，患者因脑卒中出现的肢体无力或无法活动等情况都得到显著改善，生活质量提高。一名46岁的男性患者，在脑卒中后7个月接受治疗，4周后右手无力情况开始改善，3个月后右手和上肢无力情况显著改善；一名60岁的女性患者，在中风后第二周接受治疗，12个月后吞咽反射恢复，左手握力恢复，左腿跛行明显改善，左脸功能恢复正常^[7]。
3.帕金森
    拜耳集团及其旗下的细胞治疗子公司曾进行过一种帕金森病潜在首创细胞疗法的I期临床试验。该疗法使用的药物Bemdaneprocel（BRT-DA01）显示出了良好的耐受性，且没有发生重大安全事件，同时展示了移植的可行性以及细胞在大脑中存活和植入一年的证据。
4.阿尔茨海默症
    韩国首尔三星医疗中心招募了九名轻度至中度阿尔茨海默病痴呆症患者，三名患者接受低剂量（1000万细胞/2mL），6名患者接受高剂量（3000万细胞/2mL）。9名患者进行了三次干细胞注射（每隔4周一次）。在之后长达36个月的跟踪研究期间， 没有患者出现严重的不良事件。由此可见，干细胞治疗阿尔兹海默症是可行、安全且耐受性良好的^[8]。

间充质干细胞的应用前景十分广阔。目前，科学家们正在进行大量的研究和临床试验，探索其在更多疾病治疗中的潜力。虽然间充质干细胞疗法仍面临一些挑战，如安全性、有效性和标准化等问题，但随着技术的不断进步，我们有理由相信，未来间充质干细胞治疗各类疾病将会取得更大的突破。

参考文献：

[1] Kimura K, Breitbach M, Schildberg FA, Hesse M, Fleischmann BK. Bone marrow CD73+ mesenchymal stem cells display increased stemness in vitro and promote fracture healing in vivo. Bone Rep. 2021 Sep 29;15:101133.

[2] 李泽琴,杨佳明,高峰,等.间充质干细胞促进软骨修复治疗骨关节炎的机制及应用进展[J].山东医药,2023,63(22):86-90.

[3] 邱煜程,周显玉,刘菲,等.间充质干细胞及其外泌体在移植中的应用进展[J].组织工程与重建外科,2023,19(02):184-188.

[4] [1]许艳,肖建辉.间充质干细胞治疗衰老相关疾病的研究进展[J].中国老年学杂志,2023,43(13):3310-3314.

[5] Shan Y, Zhang M, Tao E, Wang J, Wei N, Lu Y, Liu Q, Hao K, Zhou F, Wang G. Pharmacokinetic characteristics of mesenchymal stem cells in translational challenges. Signal Transduct Target Ther. 2024 Sep 13;9(1):242.

[6] Wang LT, Liu KJ, Sytwu HK, Yen ML, Yen BL. Advances in mesenchymal stem cell therapy for immune and inflammatory diseases: Use of cell-free products and human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl Med. 2021 Sep;10(9):1288-1303.

[7] Ercelen N, Karasu N, Kahyaoglu B, Cerezci O, Akduman RC, Ercelen D, Erturk G, Gulay G, Alpaydin N, Boyraz G, Monteleone B, Kural Z, Silek H, Temur S, Bingol CA. Clinical experience: Outcomes of mesenchymal stem cell transplantation in five stroke patients. Front Med (Lausanne). 2023 Jan 19;10:1051831.

[8] Kim HJ, Cho KR, Jang H, Lee NK, Jung YH, Kim JP, Lee JI, Chang JW, Park S, Kim ST, Moon SW, Seo SW, Choi SJ, Na DL. Intracerebroventricular injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer's disease dementia: a phase I clinical trial. Alzheimers Res Ther. 2021 Sep 14;13(1):154.