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CAR-T细胞疗法的成功应用标志着细胞治疗时代的到来。然而，CAR-T细胞有其局限性，包括治疗成本、制造时间和毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。因此，研究人员越来越关注更具成本效益、安全和有效的“现货型”细胞疗法。自然杀伤（NK）细胞是人体内抗癌防线不可或缺的组成部分。相比CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，可以发挥更广谱的抗癌功效。NK细胞不需要严格的HLA（人白细胞抗原）匹配，且具有开发成现货、通用细胞疗法的巨大潜力。
2024年1月18日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在 Nature Medicine上发表了题为：Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial 的研究论文，在37例CD19+ B细胞恶性肿瘤患者中进行了一项脐带血来源的NK细胞表达抗CD19嵌合抗原受体和白细胞介素-15 （CAR19/IL-15）的1/2期试验。
作者通过逆转录病毒转导脐带血来源的NK细胞以表达抗CD19 CAR，还表达了IL-15来增强CAR-NK细胞在体内的扩增，同时表达了诱导性caspase-9（iC9）自杀基因，可在出现不可接受的毒性作用情况下诱导CAR-NK细胞凋亡，从而增加其安全性。最终回输的CAR19/IL-15 NK细胞转导效率中位数为72.4%（范围22.7-91.1，逆转录病毒载体在NK细胞中转染效率高，慢病毒载体转染效率低，仅有20%）。回输产品中CD3阳性T细胞含量的中位数为2,000个细胞/kg（约含2%，范围为每公斤体重30-16,000个细胞）。深圳细胞谷目前已实现NK细胞制备的重大突破，外周血来源NK细胞纯度高达96%，T细胞占比小于1%。且基于逆转录病毒载体制备的CD19 CAR-NK，转导阳性率高达60%～80%，能够更好地推进NK及CAR-NK的临床研究。
该临床试验的主要目标是安全性和有效性评估，定义为治疗第30天时的总缓解率（OR），次要目标包括第100天时的总缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和CAR19/IL-15 NK细胞的持久性。结果显示，患者没有出现严重细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。第30天和第100天的OR率均为48.6%。一年总生存率和无进展生存率分别为68%和32%，获得OR的患者有更高水平的CAR-NK细胞数量和更长的持久性。
除此之外，该研究还探究了脐带血单位（CBU）特征是否会影响患者的结果。结果显示，接受有核红细胞≤8×107的CBU的CAR-NK细胞，收集到冷冻保存时间≤24小时是获得优异结果的最重要预测因素。从这些最佳CBUs中提取的NK细胞具有高功能，并富含效应相关基因。相比之下，来自次优CBUs的NK细胞具有炎症，缺氧和细胞应激程序的上调。研究团队进一步在淋巴瘤、多发性骨髓瘤和卵巢癌三种肿瘤小鼠模型中证实了来自最佳CBU的CAR/IL-15 NK细胞具有更好的体内增殖能力，从而实现了更好的肿瘤控制。这些发现揭示了CAR-NK细胞生物学的新特征，并强调了异体细胞疗法中供体选择的重要性。
使用来自健康供体的同种异体免疫细胞与来自自体患者的细胞相比具有若干优势，包括从单个供体产生多种治疗细胞剂量，可以冷冻保存以备现货使用，使同种异体产品具有成本效益，易于获得，并具有持续和高质量疗效的潜力。总而言之，该研究表明CAR19/IL-15 CBU-NK细胞具有与自体CAR19-T细胞相似的功效，但是安全性却显著提升，因为CAR19/IL-15 CBU-NK细胞与显著的CRS或神经毒性无关。此外，该研究结果强调了CAR-NK细胞生产的异体供体选择标准和确定供体特异性反应预测因子的重要性，为今后使用CBU来源的NK细胞临床试验的供体选择标准提供了实验基础和科学依据。
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