文献分享|NK细胞外泌体的潜在应用

Ⅱ型糖尿病（T2D）是代谢性糖尿病最常见的形式，其特征是高血糖（也称为高血糖症）和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的症状包括脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，以及胰岛素信号失调和葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，最终导致T2D的并行上升。已有研究表明，各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞，在T2D中发挥着至关重要的作用。发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一篇文献中发现，来自瘦小鼠的NK细胞衍生的外泌体能够减轻肥胖诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠模型中的胰岛素抵抗和炎症。

瘦小鼠NK细胞衍生的外泌体增强了脂肪细胞和肝细胞的胰岛素敏感性，并减轻了炎症。在瘦小鼠NK细胞衍生的外泌体中，miR-1249-3p显著上调，并且可以通过外泌体从NK细胞转移到脂肪细胞和肝细胞。NK细胞衍生的外泌体miR-1249-3p显著诱导胰岛素敏感性并减轻炎症。从机制上讲，外泌体miR-1249-3p直接靶向SKOR1，并调节SMAD6/MYD88/SMURF1三元复合体的形成，该复合体能够通过抑制TLR4/NF-κB信号通路介导葡萄糖稳态。该研究揭示了NK细胞衍生的外泌体miR-1249-3p在缓解胰岛素抵抗中的新作用，并为T2D提供了一系列潜在的治疗靶点^[1]。

除了高血糖导致的血液循环障碍、细菌滋生和免疫力下降之外，糖尿病患者还常常遭遇伤口愈合缓慢的问题。在《Diabetes Research and Clinical Practice》杂志上发表的一项研究深入探讨了外泌体在促进糖尿病伤口愈合过程中的关键作用，包括其在血管生成、胶原合成和炎症抑制方面的潜在应用。该文献详细阐述了外泌体如何通过调节特定功能分子的表达，影响内皮细胞（ECs)、成纤维细胞、巨噬细胞和角质形成细胞等关键细胞类型，进而推动糖尿病伤口的愈合进程。此外，外泌体在细胞间通信中的作用也不容忽视，它们能够携带蛋白质、脂质、RNA和DNA等信息货物，实现细胞间的信息交流。值得注意的是，糖尿病伤口的皮肤组织往往承受着更为严重的氧化应激，这种高氧化应激状态可能导致细胞内的蛋白质、脂质和DNA受损，引起细胞死亡和组织功能障碍 ，最终影响伤口的愈合。外泌体通过降低氧化应激水平，发挥了积极作用。特别是那些过表达核因子-E2相关因子2（Nrf2）的ADSC衍生外泌体，已被证实能够减少炎症和氧化应激相关蛋白的表达水平，并有效促进了糖尿病大鼠模型中的伤口愈合。这表明外泌体不仅能抑制过度炎症的发生，避免其对伤口愈合的不利影响，而且还能通过多种机制显著促进糖尿病性伤口的愈合过程。这些发现为糖尿病伤口治疗提供了新的策略和潜在的治疗靶点^[2]。

除了在Ⅱ型糖尿病中的潜在作用，NK细胞在皮肤病治疗领域也显示出了巨大的治疗潜力。在《Science Translational Medicine》杂志上发表的一篇研究文献中，探讨了特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）与NK细胞缺陷之间的关联，并寻求了一种可能的免疫治疗新策略。研究者们发现，AD患者的血液中NK细胞的数量有所减少，而且这种减少随着治疗的进行而得到改善。通过运用多维蛋白质和RNA分析技术，研究者们观察到与NK细胞死亡增强相关的亚群水平变化。在小鼠模型中，NK细胞的缺乏与皮肤中2型炎症的加剧有关，这暗示了NK细胞在调节免疫反应中的关键作用。基于这些重要发现，研究团队利用一种能够增强NK细胞活性的白细胞介素-15（IL-15）超激动剂进行治疗，结果发现小鼠的AD样疾病得到了显著的改善。这些突破性的发现揭示了IL-15超激动剂在癌症免疫治疗领域之外的另一种潜在应用，即作为一种新的AD免疫治疗策略^[3]。

此外，NK细胞培养基在药妆领域也展现出了相当的应用潜力。在《Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications》上发表的一项研究中，科学家们探究了富含NK细胞的淋巴细胞培养基在皮肤护理方面的应用前景，尤其是在化妆品成分的开发上。该培养基中蕴含的多种细胞因子能够通过促进KLKs（激肽释放酶）的增加和减少金属蛋白酶MMP-1与MMP-2的表达来增强伤口愈合能力，进而有效抑制皱纹的形成。研究结果显示，富含NK细胞的淋巴细胞培养基通过激活HaCaT角质形成细胞的迁移，不仅提升了细胞迁移能力，还上调了KLKs的表达，并下调了MMP-1和MMP-2的水平。因此，该种培养基作为一种化妆品成分，具有促进皮肤再生和抗衰老的双重功效^[4]。

截至目前，NK细胞及其外泌体在多个领域展现出了令人瞩目的潜力，然而目前的研究大多还停留在动物模型阶段。若要将这些研究成果转化为临床实践，未来需要开展更多的临床试验来验证其疗效和安全性。另一方面，在走向临床应用之前，还需解决一系列标准化问题，包括制备过程的质量控制、治疗剂量的确定以及疗效评估的标准化等。这些标准化工作对于确保治疗的一致性和可靠性至关重要。总而言之，凭借其独特的生物学特性和显著的抗肿瘤活性，NK细胞及其外泌体有潜力成为多种疾病免疫治疗或美容抗衰的新选择。欢迎感兴趣读者联系深圳细胞谷合作交流。

参考文献：

[1] Wang, Y., Li, M., Chen, L. et al. Natural killer cell-derived exosomal miR-1249-3p attenuates insulin resistance and inflammation in mouse models of type 2 diabetes. Sig Transduct Target Ther 6, 409 (2021).

[2] Li D, Wu N. Mechanism and application of exosomes in the wound healing

process in diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2022 May;187:109882.

[3] Mack MR, Brestoff JR, Berrien-Elliott MM, Trier AM, Yang TB, McCullen M,

Collins PL, Niu H, Bodet ND, Wagner JA, Park E, Xu AZ, Wang F, Chibnall R,

Council ML, Heffington C, Kreisel F, Margolis DJ, Sheinbein D, Lovato P, Vivier E,

Cella M, Colonna M, Yokoyama WM, Oltz EM, Fehniger TA, Kim BS. Blood natural

killer cell deficiency reveals an immunotherapy strategy for atopic dermatitis. Sci

Transl Med. 2020 Feb 26;12(532):eaay1005.

[4] "Potential of Natural Killer Cell Enriched Conditioned Media for Skin Care and

Anti-Aging" written by Dong Soo Kim, Dong Ju Kim, Hyun Pyo Kim, Sung Hwan

Hwang, Jung Hwa Kang, published by Journal of Cosmetics, Dermatological

Sciences and Applications, Vol.11 No.2, 2021